Новые лекарства от рака: первые успехи с ингибиторами HDAC

Можно ли победить рак с помощью новых лекарств? Как можно убить злокачественные клетки при сохранении здоровой ткани? Являются ли изменения в белках в раковых клетках ключом к новым методам лечения?

Ответы на эти вопросы ищут ученые, возглавляемые профессором, доктором мед. Оливер Х. Крамер из Института токсикологии Университетского медицинского центра Майнца. Их исследования направлены на уничтожение раковых клеток с помощью новых лекарств, известных как ингибиторы HDAC, тем самым предотвращая их распространение в организме. В рамках исследовательского проекта, финансируемого Фондом Вильгельма Сандера, ученым удалось достичь многообещающих результатов.

Доступные в настоящее время методы лечения рака часто неадекватны и связаны с серьезными побочными эффектами. Одна из причин заключается в том, что раковые клетки произошли от нормальных клеток организма. Поэтому трудно бороться с раковыми клетками извне, не повреждая здоровые ткани. Рак особенно опасен, если он распространился из своего исходного органа (например, кишечника) в другие органы (например, печень и поджелудочную железу). «Эти опухоли и их дочерние опухоли, так называемые метастазы, уже очень развиты, требуют большого пространства и часто нечувствительны к существующим методам лечения», - объясняет профессор, доктор мед. Оливер Х. Крамер из института токсикологии университетского медицинского центра Майнца. «Чтобы открыть новые терапевтические возможности, нам нужно понять, как работают раковые клетки, разрабатывать новые лекарства, использовать их с умом и комбинировать», - сказал Крамер. Он и его команда исследователей, в том числе докторанты Николь Кивелер и Нисинта Махендрараджа, изучили такие новые терапевтические подходы в рамках комплексного исследовательского проекта, финансируемого Фондом Вильгельма Сандера.

Знай врага

Чем опухолевые клетки отличаются от их здоровых сестринских клеток? Исследователи рака давно задают этот вопрос, потому что это ключ к эффективной и безопасной дезактивации или уничтожению раковых клеток. Недавние результаты показывают, что опухолевые клетки по сравнению с нормальными клетками имеют измененную маркировку важных эндогенных белков (белков) с так называемыми ацетильными остатками. Эти остатки происходят от уксусной кислоты, которая является естественным и необходимым компонентом организма. Присоединение ацетильных остатков нейтрализует положительные заряды и изменяет скорость считывания генов и функцию белков, важных для роста клеток. Этот процесс регулируется семейством ферментов так называемых гистондеацетилаз (HDAC), который включает 18 белков. В раковых клетках HDACs часто не регулируется, и соответственно нарушается маркировка белков с остатками ацетила. Ингибиторы HDAC, могут снижать рост и выживаемость раковых клеток. Это убедительно свидетельствует о том, что вырожденные клетки зависят от нарушенного баланса остатков ацетила. Вот к чему приходит исследовательская группа Крамера. С помощью ингибиторов HDAC они хотят модулировать паттерн ацетилирования в опухолевых клетках таким образом, чтобы разрушать их.

Первые успехи с эпигенетическими препаратами

Ингибиторы HDAC относятся к группе так называемых эпигенетических лекарств, поскольку они изменяют среди прочего белки в ДНК, а не последовательность пар оснований в генетической информации. В нескольких работах ученые смогли по-новому взглянуть на ингибирование раковых клеток клинически доказанными веществами с низким побочным эффектом против отдельных членов HDAC.

Например, ученым удалось снять контроль над их клеточным циклом с помощью ингибиторов HDAC клеток рака толстой кишки. Этот сложный процесс регулирует рост клеток и постоянно запрограммирован на увеличение количества раковых клеток. Фармакологическое ингибирование HDAC инактивирует контрольные точки клеточного цикла. Эти контрольные сигналы могут останавливать клеточный цикл (арест) и инициировать запрограммированную гибель клеток (апоптоз). Исследователи обнаружили, что два HDAC, HDAC1 и HDAC2, подавляют синтез белка, называемого PR130. Соответственно, ингибиторы HDAC вызывают его накопление в раковых клетках. Это имеет решающее значение для того, могут ли опухолевые клетки активировать контрольные точки клеточного цикла после лечения химиотерапевтическими средствами. «Ингибиторы HDAC могут перехитрить раковые клетки: они не осознают что у них стресс из-за химиотерапевтических средств, поэтому они не реагируют адекватно и отмирают», - объясняет Крамер способ действия новых лекарств. Кроме того, ученые обнаружили, что ингибиторы HDAC могут обратить вспять важные аспекты восстановления повреждений ДНК в раковых клетках, делая их более чувствительными к химиотерапии, повреждающей ДНК.

В другом проекте исследовательская группа Крэмера обнаружила, что ингибиторы HDAC заметно снижают рост клеток рака почки и их метастазов в легочную ткань. Вопреки современной доктрине, что эти лекарства могут в одностороннем порядке трансформировать метастазирование опухолевых клеток, в сотрудничестве с доктором мед. Фальк Буттер из института молекулярной биологии в Майнце, данные из более чем 5000 белков, экспрессированных в раковых клетках показывают, что ингибиторы HDAC способны изменять гораздо более сложные структуры генов и белков в раковых клетках почек, приводя их к апоптозу.

Кроме того, ученые смогли показать, что комбинация ингибиторов HDAC и производной витамина А, полностью транс-ретиноевой кислоты, при лечении больных лейкемией должна проводиться очень осторожно. Целенаправленный выбор определенных ингибиторов HDAC и точная последовательность вводимых веществ необходимы для уничтожения клеток лейкемии и для предотвращения наихудшего защитного действия ретиноевой кислоты на опухолевые клетки. «Этот аспект может не только объяснить ретроспективно клинические результаты такого комбинированного лечения, но и показать новые терапевтические подходы», - объясняет Крамер. Инновационные терапевтические возможности могут также появиться из данных исследований важного для лейкемии фосфат-переносящего белка, называемого ACK1.

Работа Крамера и его команды также поможет определить в будущем, какие пациенты реагируют на определенные методы лечения и как их можно лечить как можно лучше. HDAC2, по-видимому, играет важную роль в этой так называемой стратификации на целевые схемы лечения. HDAC2 не регулируется во многих опухолях, особенно в раковых клетках толстой кишки. Это позволяет отключить белок р53, который также называют «хранителем генома». В результате клетки могут быстрее дегенерировать и стать более устойчивыми к химиотерапии. Опухоли рака толстой кишки оказываются «мозаикой» в HDAC2, то есть они представляют собой смеси клеток с HDAC2 и без него. В этом и заключается опасность что некоторые из раковых клеток более устойчивы, чем другие, и вырастают эти более устойчивые опухолевые клетки после химиотерапии. В сотрудничестве с др. Гюнтер Шнайдер из Клиники Рехтс дер Изар из технического университета Мюнхена также показал, что раковые клетки поджелудочной железы реагируют с мутированными формами р53 на ингибиторы HDAC. Это может стать терапевтически важным, так как многие опухолевые клетки зависят от вырожденного р53 в их выживании.

Результаты исследования были опубликованы в более чем 40 всемирно известных оригинальных публикациях и нескольких обзорах. Некоторые дальнейшие работы над исследовательским проектом будут опубликованы в ближайшее время. «Крайне важно, чтобы мы предоставили данные наших исследований нашим коллегам, занимающимся исследованиями, а также врачам и их пациентам», - подчеркивает Крамер.

В рамках своего всестороннего исследовательского проекта Крамер и его команда смогли продемонстрировать, что HDAC необходимы для развития и поддержания рака, а также для реакции раковых клеток на химиотерапию. «Тем более важным является дальнейшее исследование, разработка и тестирование ингибиторов HDAC. Из-за своей способности изменять структуру белков и скорость чтения генов, которые регулируют рост вырожденных клеток, эти новые лекарства могут внести значительный вклад в успешную борьбу с раком. Они открывают совершенно новые терапевтические возможности, позволяя организму специфически убивать злокачественные клетки, в то же время сохраняя здоровые ткани - и, следовательно, качество жизни больных раком », - подчеркивает Крэмер важность новых лекарств.

Дополнение к рисунку:

На рисунке показаны ингибиторы HDAC и их терапевтическая целевая структура HDAC. Ингибирование HDACs может модулировать скорость чтения генов путем изменения прикрепления ацетильных остатков (Ac) к белкам. Это изменение в структуре гена изменяет уровни белка в клетках. Однако HDAC контролируют не только белки, которые регулируют гены, но и многие другие белки, которые важны для выживания клеток. Например, присоединение ацетильных остатков может влиять на присоединение фосфатных групп (P) к белкам и тем самым модулировать другие функции белка. Такие изменения в функциях белка могут изменить судьбу опухолевых клеток. Ключевой целью является предотвращение их роста и распространения с помощью ингибиторов HDAC.

Оригинал публикации:

Кивелер Н, Брилл Б, Вирт М, Бройкш I, Лагуна Т, Дитрих С, Стрэнд С, Шнайдер Г, Гронер В, Баттерфляй F, Хайнцель Т, Бреннер В, Крамер ОН. Гистондеацетилазы HDAC1 и HDAC2 необходимы для роста и выживания клеток почечной карциномы. Архивы токсикологии. 2018 июл; 92 (7): 2227-2243. doi: 10.1007 / s00204-018-2229-5. Epub 2018 29 мая.
Https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29845424